Wenn Interpol eine rote Ausschreibung (engl. „Red Notice“) zur Jagd auf die meistgesuchten Verbrecher der Welt herausgibt, ist der Top-Profiler des FBI – John Hartley (Dwayne Johnson) – zur Stelle. Seine Jagd rund um den Globus verwickelt ihn in einen gewagten Coup, bei dem er notgedrungen mit dem weltweit besten Kunstdieb (Ryan Reynolds) kollaborieren muss, um die meistgesuchte Kunstdiebin der Welt (Gal Gadot) zu fassen.

Was folgt, ist eine abenteuerliche Odyssee um die Welt, die das Trio unter anderem auf die Tanzfläche, hinter die Mauern eines abgeschotteten Gefängnisses und sogar in die Tiefen des Dschungels führt. Zu allem Überfluss müssen sie dabei vor allem einander ertragen.