Oregon, 1851: Wenn irgendwo Schüsse fallen oder Häuser brennen, dann stecken nicht selten die abgebrühten Revolverhelden Charlie und Eli dahinter. Die Brüder, die sich im Wilden Westen einen Namen als „The Sisters Brothers“ gemacht haben, bieten ihre zielsicheren Dienste demjenigen an, der sie am besten bezahlt.

Ihr mysteriöser neuer Auftraggeber „Comodore“ hat es auf den Goldgräber Hermann Kermit Warm abgesehen. Während der skrupellose Charlie schnell die Pistole zieht und stets einem guten Schluck Whiskey zugeneigt ist, wird der nachdenkliche Eli auf ihrem Weg von Oregon City zu den Goldminen von Zweifeln heimgesucht.

Wie lange können sie ihre Verbrecherkarriere aufrechterhalten? Und wäre das Goldgeschäft von Hermann Warm nicht lukrativer als dessen Tod?