Der ehemalige Vietnamveteran (Sylvester Stallone) muss sich in RAMBO 5: LAST BLOOD nicht nur einem mexikanischen Menschenhandelsring stellen, sondern wird auch mit seiner Vergangenheit konfrontiert: Rambo versucht auf der Farm seiner Eltern ein friedliches Leben zu führen.

Nachdem jedoch die Tochter seiner Haushälterin von Menschenhändlern entführt wird, reist Rambo gemeinsam mit der Ex-Soldatin und Journalistin Carmen (Paz Vega) nach Mexiko. Dabei gerät er an den Kartellboss Hugo Martinez und dessen Bruder Victor. Bald findet sich Rambo in einem brutalen Kampf gegen die Kartellschergen wieder.