Um eine Katastrophe abzuwenden, enthüllt Kara Danvers ihre Kräfte und wahre Identität: Sie ist Supergirl, die Cousine von Superman und Beschützerin von National City. Staffel 5 nimmt die Geschichte dort auf, wo sie zuvor geendet hat.

Lena (Katie McGrath) kennt nun das Geheimnis von Kara (Melissa Benoist) und ist nicht wirklich glücklich darüber. Doch die Wogen scheinen sich nicht zu glätten, im Gegenteil es beginnt ein Kampf gegen Lena und ihre Technologien.