Ex-Federal Agent Machete trauert um seine Geliebte, im Drogenkrieg ermordete Sartana, als ihn der Präsident der Vereinigten Staaten auf ein wahres Himmelfahrtskommando schickt: Machete soll den verrückten mexikanischen Kartellboss Mendez ausschalten, der die US-Hauptstadt mit einer Nuklearrakete bedroht. Der Zünder ist mit Mendez' Herz verbunden, und nur ein Mann kann die Bombe entschärfen: Mastermind Luther Voz, ein steinreicher und exzentrischer Waffendealer mit Allmachtsfantasien.